| 产品说明 |
 产品名称： 盐酸埃罗替尼
CAS： 183319-69-9
标准： 企业标准
有无证： 无证
天然/合成： 合成
提取来源： B晶型
级别： 医药级
含量： 99%
外观： 类白粉状
包装： 1KG/铝箔袋 可拆分
成份： N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐
理化属性： 类白色至淡黄色粉末。微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂
类别： 医药原料
行业： 医药
领域： 小分子酪氨酸激酶抑制剂
下延产品： 盐酸埃罗替尼片
运用： 非小细胞肺癌、胰腺癌，阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡
盐酸埃罗替尼（API）
化学名称：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐
商品别名：伊诺替尼盐酸盐,罗替尼盐酸盐
英文名称：Erlotinib hydrochloride
英文别名：ERLOTINIB HCL
CAS：183319-69-9
分 子 式：C22H24ClN3O4
分 子 量：429.9
含量：99%
熔点：215.0-227.0℃
干燥失重：0.5%
灼烧残渣：0.5%
总杂质：小于1.5%
外观：白色或浅黄色粉末
包装：1kg/铝箔袋
运输：储存：用途：盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂, 主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。
关键字：盐酸埃罗替尼,伊诺替尼盐酸盐,罗替尼盐酸盐,183319-69-9
盐酸埃罗替尼作用机理：
盐酸埃罗替尼是分子靶向药物埃罗替尼的盐酸盐，美国食品与药品管理局(FDA)已批准埃罗替尼(Tarceva)联合吉西他滨作为局部晚期和转移性胰腺癌的一线治疗。
小分子化合物埃罗替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制物，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR 的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。埃罗替尼也是另一个用于NSCLC治疗的酪氨酸激酶抑制剂。临床Ⅰ期试验的结果表明，它的主要毒性和副作用是剂量依赖性皮疹和腹泻，其他少见的副作用是头痛，恶心呕吐等。
临床Ⅱ期试验用埃罗替尼作为第2线抗肿瘤药物使用，其疗效和二线化疗药物多西他赛相当。临床Ⅲ期随机对照实验(BR21)[22]，主要针对一线或二线化疗失败后的NSCLC病人(局部晚期和已有远处转移)。研究组用埃罗替尼150mg每天，治疗共488例。对照组用安慰剂共243例。结果是：中位总生存率：用药组6.7个月，对照组4.7个月(P《0.001，死亡比率HR=0.73);1年生存率：用药组31.2%，对照组21.5%;中位无进展时间：用药组9.9周，对照组7.9周。同时病人症状的改善在用埃罗替尼组中更明显。
基于BR21的研究结果，相继又进行了数项Ⅲ期临床研究。TRIBUTE临床试验研究把埃罗替尼与化疗合用，企图比较它与化疗合用的疗效是否比单用化疗更好。治疗组为化疗(卡铂加紫杉醇)+埃罗替尼，对照组为同样的化疗单独使用，共有1059例晚期NSCLC病人加入观察。研究结果有效率为研究组21.5%，对照组19.3%;中位生存期：研究组10.8个月，对照组10.6个月;肿瘤进展时间(TTP)：研究组5.1个月，对照组5.0个月。另一项TALENT研究也是比较埃罗替尼和化疗(健择+顺铂)合用是否能够提高化疗的疗效，共进入了1172例NSCLC病人。结果也未显示埃罗替尼能明显提高化疗的疗效。类别：杂环-喹唑啉酸索拉非尼
功能：抑制肿瘤细胞增殖
质量标准 盐酸埃罗替尼
Erlotinib hydrochloride C22H24ClN3O4 429.8967
本品为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐。按干燥品计算，含应为C22H24ClN3O4 99.0%～101%。
【性状】本品为淡黄色或淡棕色结晶性粉末。
本品极微溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈，丙酮，乙酸乙酯和正己烷。本品在水中溶解度呈pH依赖性，在pH小于5时由于仲胺的质子化作用溶解度增加。在pH约2时，最大溶解度约0.4 mg/mL。
熔点 本品的熔点（中国药典2000年版二部附录ⅥC）为223-225℃。
【鉴别】
（1）紫外可视吸光度测定法。
（2）本品的红外光谱图应与对照品的红外光谱图一致。
（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中的主峰应与对照品峰的保留时间一致。
【检查】有关物质 取本品适量，用流动相制成每ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl，注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的10%－15%，另取供试品溶液20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的三倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1／2（0.5% ），杂质峰面积的总和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）
干燥失重 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量应不得过0.5％（中国药典2000年版二部附录ⅧL）。
炽灼残渣 不得过0.1%（中国药典2000年版二部附录ⅧN）。
重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】 照高效液相色谱法（附录V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%醋酸铵缓冲液：乙腈= 40：:60为流动相，检测波长为254nm，理论板数按埃罗替尼峰计算，应不低于2000，埃罗替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。
测定法 取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸埃罗替尼对照品适量，用乙腈：水=1：1溶解并稀释成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】抗肿瘤药。
【贮藏】遮光，密封保存。
盐酸埃罗替尼色谱图
盐酸埃罗替尼的合成
Route of Synthesis
for
Erlotinib hydrochloride
一、合成工艺路线ROS:
二、合成操作过程
第一步、4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的合成
将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯4.00KG（分子量298.14, 13.41mol）投入100L反应釜中，乙酸乙酯10.0L（175mol），搅拌溶解，然后分别滴加浓硝酸和浓硫酸，缓慢滴加保持反应溶液在10℃ 以下，2.0h滴加完毕，慢慢加热到45℃，然后在45℃下保温反应5 h，TLC跟踪反应到中间体转换完全，展开剂为：石油醚：乙酸乙酯=2:7，高效TLC跟踪，确定反应完全后冷却，搅拌1.0h，水洗涤(20L×3)，有机层，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到pH值7-8为止，（注意碳酸氢钠水溶液加入速度，要慢，产生大量气泡防止冲料）用饱和食盐水30L洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干乙酸乙酯，得到黄色或者红色漂亮油状物为为4，5-二(2一甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。 第二步、4，5-二(2一甲氧基乙氧基)一2-氨基苯甲酸乙酯的合成
化合物4，5一二(2一甲氧基乙氧基)-2一硝基苯甲酸乙酯4.5Kg，加入乙醇18L中，加入铁粉3.0公斤，慢慢加入氯化铵，加大搅拌力度，室温搅拌8 h，TLC跟踪检测，在高效板子上254nm下有荧光产物为氢化物，完全为荧光点证明反应完全，加水和二氯甲烷分层，有几层滤液蒸干，得到黄色油状物4.1Kg，可以直接用于下一步的关环反应，也可以加入乙酸乙酯5L,搅拌冷冻下，滴加35%的浓盐酸直到产物析出晶体为止，过滤，母液第二次滴加盐酸，（有条件最好通入氯化氢气体）合并两次产物，烘干，粉碎 得到产品4，5-二(2一甲氧基乙氧基)一2-氨基苯甲酸乙酯盐酸盐，mp 155～159。
第三步、6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的合成
将没成盐的氢化物4.1Kg（13.1mol）投入反应釜中，加入甲酰胺16L(402mol),加入少量吡啶催化，加热到135-140℃，TLC（展开剂为甲醇：乙醇=1:6）跟踪到荧光消失，大约反应7.0h，证明反应完全，降温，过滤 用水洗 用甲醇洗，得到产物6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮（分子量294.29）。
第四步、4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
在250 mL反应瓶中加入6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮氯化亚砜(150
mL)，缓慢升温至氯化亚砜回流，反应约8 h，冷却，减压蒸除氯化亚砜，加入甲苯震荡后抽率，少量甲苯洗涤，得到灰白色固体即为4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
第五步、埃罗替尼的合成
将4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、吡啶(2mL)、间氨基苯乙base和乙醇(180mL)，加入到的三颈反应瓶中，在氮气保护下室温搅拌1 h，后加热至反应回流约8 h，冷却，析出固体，抽滤，活性炭脱色后，加入氨水(20 mL)，室温搅拌6 h，二氯甲烷(30 inL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na s0 干燥，旋干溶剂，得到白色固体埃罗替尼，纯度99%。
第六步、盐酸埃罗替尼的合成
埃罗替尼溶于甲醇，滴加饱和氯化氢乙醚溶液，搅拌析出晶体，过滤，滤饼烘干，盐酸埃罗替尼成品，纯度99.8%。 |
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