1、项目概述

通 用 名： 盐酸阿考替胺片

英 文 名： Acotiamide hydrochloride hydrate

有效成分： 盐酸阿考替胺

注册分类： 3+3

剂    型： 片剂

规    格： 0.1g

适应症： 治疗餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等功能性消化不良症状。

2、国外上市情况

      阿考替胺是日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良（FD）治疗用药，于2013年6月6日率先在日本上市。

3、国内上市及申报情况

      目前国内没有生产批件，有32家企业正在申报临床批件。

4、作用机制

      阿考替胺系由泽里新药株式会社原研的一种新型的化学实体，该药抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质，而阿考替胺正是通过抑郁乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃的排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多FD客观症状。

5、药理毒理

      阿考替胺能够增加意识清醒狗的胃肠蠕动，不同于伊托必利、莫沙比利，本品与多巴胺D2受体具有很弱的亲和力，与5-羟色胺5-HT2，5-HT3和5-HT4*亲和力。这表明本品能够提高胃肠蠕动通过促进肠内胆碱神经末梢乙酰胆碱的释放。根据体外研究显示，阿考替胺能够抑制人类红细胞膜的乙酰胆碱酯酶，并且对豚鼠离体胃的胃窦部产生痉挛，增强狗的胃肠蠕动，促进狗和大鼠的胃排空。毒蕈碱M1、M2、M3受体存在于胃肠道壁的神经和平滑肌细胞中，阿考替胺能够抑制M1、M2受体。这些毒蕈碱受体属于胆碱能神经末梢和作为自受体。从胆碱能神经释放的乙酰胆碱是通过负反馈机制进行调节，这种负反馈机制是通过刺激突触前毒蕈碱受体而引发的。在肠壁神经系统中，豚鼠的肠肌层和粘膜下层神经释放的乙酰胆碱是通过毒蕈碱M1和M2受体抑制的。阿考替胺促进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢通过阻止毒蕈碱M1和M2自受体。

6、临床研究

      阿考替胺是全球第一个功能性消化不良（FD）治疗用药，临床试验证明该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROME Ⅲ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性。

7、项目特点

      功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是由胃和十二指肠功能紊乱引起的一组临床综合征，主要症状包括上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱之一种或多种，可同时存在上腹胀、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等，经检查可排除引起这些症状的器质性疾病。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质，而盐酸阿考替胺正是通过抑郁乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃的排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多FD客观症状。

8、国内外知识产权情况

      化合物专利：申请号96194002.6，申请日：1996-05-16，氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体，已授权。化合物里面已经公开用途。该专利2017年到期。合成专利：申请号：98806579.7，申请日：1998-06-22，用于制备2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法，已授权。申请号：CN201010571046，申请日：2005-08-23，氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体，已授权。

9、市场前景

9.1 功能性消化不良的患病率

      功能性消化不良 ( functional dyspepsia， FD) 是指起源于胃和十二指肠区域，并缺乏任何器质性、系统性或代谢性疾病证据的症状。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近 40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约 20% 的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于 FD，对于 FD 的治疗目前仍具有挑战性。

      引起消化不良的原因可分为器质性及功能性疾病。世界各地报道的消化不良的发病率不一，且大部分调查未经内镜、 消化道钡餐等检查以排除器质性消化不良， 使用的诊断标准亦各不相同。据一项全球性研究统计， 以上腹痛为标准的消化不良患病率为 7% ～ 45% ， 以上消化道症状为标准的消化不良患病率为 23% ～ 45% ，以罗马Ⅰ标准调查的患病率为 18% ～ 38% ，以罗马Ⅱ标准调查的患病率为 24% 左右。目前基于罗马Ⅲ标准的患病率调查很少。而据一项系统评价显示， FD的总患病率为 11.5% ～ 14.5% 。全球各国的消化不良患病率相差较大，影响因素与所采用的诊断标准、 研究对象、 调查方法等不同有关。

      亚洲分布 亚洲消化不良患病率为 8% ～23% 之 间。 日 本的 调 查 显 示 FD 的 患 病 率 为13.0% ，韩国报道为 9.5% 。马来西亚 的报道农村人群为 14.6% ， 城市人群为 24.3%。新加波的研究表明消化不良的患病率为 7.9% 。在亚洲地区，相比而言，发达国家如日本、 韩国、 新加坡等国， 其消化不良发病率较发展中国家低， 非亚洲地区其他发达国家患病率亦处于较低水平，提示经济水平、 地理环境可能是 FD的影响因素。

      中国分布 我国广东、 天津、 香港等地区曾进行过 FD 的流行病学调查， 但对患病率的报道各不相同。陈旻湖等对广东城镇居民进行问卷调查显示消化不良患病率为 18． 92% 。康信强等对天津市部分居民的调查表明 FD 的患病率为 23． 29% 。香港报道的消化不良患病率为 18． 4% 。台湾报道分别采用罗马Ⅰ、 罗马Ⅱ诊断标准所得的 FD 患病率分别为23． 8% 和 11． 8% 。采用的标准不同， FD 的患病率有不同的结果。同时与亚洲发达国家相比，中国 FD 的发病率普遍较高， 但较亚洲其他发展中国家的患病率低。对居住在亚洲不同地区的华人 FD患病率亦作了比较( 见表 2) ， 可发现明显差异。因此， 不同地区 FD 的患病情况不同， 原因除了对 FD 的定义不同之外， 地理环境、 社会文化、 经济水平等影响亦要考虑在内。

9.2首个治疗功能性消化不良的药物阿考替胺的研究进展

阿考替胺最早由日本 Zeria 新药工业株式会社研发，后由 Astellas 制药与 Zeria 药业在日本共同推出。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。

目前，日本对阿考替胺已进行了多项临床研究，如呼气试验、超声波试验和 TQT 试验等，证明了本品可显著改善 FD 症状，安全性高，且停药后依然可维持改善效果。虽然有本品停药后症状复发的情况，但是多次给药不会形成耐药性，再次服药还可再度获得改善。有实验证实，本品的不良反应大多轻微，均为非重症。临床检查中，未见有生命体征和心电图显示的临床问题，具有良好的安全性。研究证实，本品的血液药物动态（Cmax 和AUClast）会受饮食的影响。

阿考替胺是世界上首个 FD 治疗药物，目前公开的研究文献不多。本品是按照罗马 III 诊断标准进行的临床试验并证明了对 FD 患者的疗效。目前，国内虽然还没有这一品种相关的研究文献报道，但是阿考替胺的上市无疑增添了目前治疗 FD 现状的又一新的治疗手段，为 FD 患者带来了更多的治疗机会，因此，本品具有广阔的市场前景。

10、我公司研发进展及优势

目前已申报临床到CDE，转让临床批件。