1、项目概述

通用名：苯丁酸钠片

英文名：Sodium phenylbutyrate

有效成分：苯丁酸钠

注册分类：3+3

剂    型：原料及片剂

规    格：0.5g

适应症：所有新生儿酶缺乏(出生后28 d内表现为完全酶缺乏的)、有高血氨性脑病家族史的迟发性酶缺乏(出生的第一个月后表现为部分酶缺乏)的患者。应尽早诊断、及早治疗以提高生存率。给予苯丁酸钠时应限制饮食蛋白摄入，有时需补充必需氨基酸。

    本项目产品可用于患者群包括：

 （1）新生儿期，先天性酶活性缺陷，其症状和体征与脑功能障碍密切相关，通常患婴初生时正常，几天以后在喂哺含蛋白质饮食(如乳汁) 而出现症状；

 （2）迟发性酶缺乏患者（包括婴幼儿、儿童及成人），包括雌性杂合子性鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏患者，高血氨性脑病症状消除后继续用苯丁酸钠长期治疗和控制蛋白摄入量，生存率达98%；

 （3）因某种肝酶缺乏引起的脲循环紊乱症,这几种肝酶主要是：氨甲酞磷酸合成酶(CPS)、鸟
氨酸转氨甲酞酶(OTC)和精氨琥珀酸合成酶(AS)；

 （4）肝肾移植术后或大剂量化疗所致的高氨血症；

 （5）肝功能严重损伤时尿素合成障碍导致血氨浓度升高。

2、国外上市情况

苯丁酸钠(sodium phenylbutyrate)为1996年FDA批准在美国上市的新药，商品名Buphenyl powder (Ucyclyd Pharma)，获得美国FDA快速通道批准，同时被FDA授予罕见药物地位。已在20个国家上市，包括：美国，英国，法国，德国，奥地利，比利时，丹麦，芬兰，希腊，爱尔兰，意大利，卢森堡，荷兰，挪威，葡萄牙，西班牙，瑞典，瑞士，菲律宾，韩国。

3、国内上市及申报情况

   目前国内无生产批件，有3家获得临床批件。

4、作用机制

    苯乙酸盐是相对无毒的抗肿瘤药物，但因其不良气味而致部分患者无法接受。前体药物苯丁酸钠无不良气味，在体内可经β-氧化作用而迅速转换成苯乙酸盐。

    苯丁酸钠是前体药物，可迅速代谢成苯乙酸盐。它可与谷氨酸和氨结合生成苯乙酰谷酰胺，通过肾脏排泄，是含氮废物排泄的又一个途径。服用苯丁酸钠可使过高的血氨水平和血谷氨酸浓度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的形式增加含氮废物的排泄。

5、药理毒理

    为了观察鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏(OTCD)患者体内的代谢能力，有人用质谱法测定口服同位素标记的15　N H4Cl后血中15 N-尿素和(5-15 N)谷氨酸的浓度。结果表明：①此测定方法可有效地测定体内含氮代谢物，也许能在将来取代对OTCD患者做肝脏活检法测定酶活性的需要。②无症状OTCD患者以正常速率生成尿素，表明在酶活性低于正常水平时仍然有能力生成尿素。③虽然无症状者生成尿素的速率正常，但其含氮代谢物水平不正常，即(5-15 N)谷氨酸的浓度较高。④此测定新方法对于评价肝移植和基因治疗等方法治疗OTCD后的疗效有十分重要意义。
　　新生儿期发生高血氨脑病则通常在一岁以内死亡。血透、服用苯丁酸等药物、限制蛋白饮食，可使在出生后一个月内确诊患者的存活率提高到约80%，但智力发育障碍的发生率较高。后天发病并服用苯丁酸钠等治疗的病人可保留认知能力。治疗不能使已有的神经系统损害发生逆转，某些病人还可能出现神经系统损伤的恶化。

6、临床研究

    Ⅰ期临床研究中对14名癌症患者，年龄(51.8±13.8)岁，分别给予3个剂量的苯丁酸钠(600，1200和2 000 mg*m-2)，静脉输注15 min，分别采集血样和24 h尿，用HPLC测定苯丁酸钠、苯乙酸盐、苯乙酰谷酰胺。苯丁酸钠的峰浓度为0.5 mmol*L-1～2.0 mmol*L-1，消除呈饱和性［(Km为(34.1±18.1)μg*ml-1，vmax为(18.1±18)mg*h-1*kg-1］。苯乙酸盐和苯乙酰谷酰胺在体内达到峰浓度的时间分别为1 h和2 h。由苯丁酸钠转换成苯乙酸盐的转换率为(80±12.6)%。苯乙酸盐又迅速转换成苯乙酰谷酰胺，因而其血清水平很低。

    由于OTC是X染色体携带的线粒体酶，直接催化鸟氨酸与氨酰磷酸合成瓜氨酸。对32名1岁～17岁发作过至少一次高血氨脑病的女孩作长期疗效观察发现，5年存活率在90%以上，并维持适宜的身高体重比，随着年龄的增长，高血氨症的发作次数减少，认知力下降不明显。说明对有症状OTCD女孩的药物治疗促进了体内含氮废物的排泄。

7、项目特点

   （1）后续适应症多，体外实验表明本品对肿瘤有抑制作用：

    ①亨廷顿氏病（国外完成Ⅱ期临床）

    ②肌萎缩性脊髓侧索硬化症（国外完成Ⅱ期临床）

    ③淋巴瘤（完成Ⅰ期临床）

    ④脑癌（完成II期临床）

    ⑤未指定的成人固体肿瘤（完成Ⅰ期临床）；

    ⑥较为明确的青光眼治疗作用；

（2）已获免临床批件，可直接报产并走特殊审批通道；

（3）前体药物、性质稳定、无不良气味、低毒；

（4）适用于先天性、后天尿素循环障碍、移植术后或化疗所致高氨血症;

（5）国内人口基数大，罕见病也不“罕见”；

（6）提高患病新生儿生存率(至80%)；

（7）患者可终身服用或服用至肝移植术后，使用量大；

（8）医院使用科室范围较多，目前主要用于先天性尿素循环障碍、肝性脑病、移植或大剂量化疗后所致的高氨血症；现在或将来可使用的科室包括儿科、内科（肝、肾）、神经、外科（移植）、肿瘤（辅助用药）等；

8、市场前景

    据报道 , 脲循环紊乱症病人经苯丁酸钠治疗后可延长存活期。24例新生儿期精氨琥珀酸合成酶缺乏症患者中15例 用本品治疗而其余则用苯乙酸治疗, 5年内和10年内的存活率分别为87%和72%。新生儿期发病者治疗后可减轻病情并延长脑部受损儿童的存活期 ; 成长期发病者治疗后能明显起到保护正常的识别功能的作用。对32例鸟氨酸转氨甲酞酶(OTC)缺乏的成长期女孩用本品及相关化合物治疗后可降低产生高血氨的次数, 并改善生长状况及维持IQ 。
    本品不良反应较少,行经期病人使用后,23 %的患者出现月经失调或闭经。4%的患者可能会出现食欲不振,很少会发生胃肠道紊乱及再生障碍性贫血。总之,用本品治疗脲循环紊乱症, 再辅以蛋白质限 量摄人入及适量氨基酸补充,可延长患者存活期和保护识别功能,对成长期发病者可使识别功能正常化。

发病率及症状比例：

①来自Answers.com的资料表明：尿素循环障碍的发病率为10000个新生儿中有1例。来自EMEA的资料表明：估计8200个新生儿中有1例。

②河北省医学科学研究重点课题计划项目《遗传性代谢病发生情况初步调查》中随机筛查5931例新生儿，筛查出高氨血症、同型瓜氨酸尿症、高鸟氨酸血症综合症共5例，瓜氨酸血症5例，精氨酸血症1例，高氨血症高达11例，发病率为0.185%。

③《普宁市新生儿遗传代谢病发病率研究》中，研究分析了2007年1月～2011年12月115219例新生儿，检出患有遗传代谢病的患儿共73例，新生儿遗传代谢病总发病率为 0.63‰。其中氨基酸代谢病患儿共28例，发病率为0.24‰，高氨血症0.14‰，其中鸟氨酸甲酰磷酸转移酶缺乏症有0.026‰。

综上，我们可以基本确定发病率最低在1/10000以上。 

   此外，在新适应症暂未获批阶段，我们可以和医疗专家沟通协商，以抗肿瘤和肝肾病辅助用药的方式，联合使用，前景非常巨大。如果上市后国外已增加新适应症，本品的市场前景将更加广阔。

9、公司研发进展及优势

    我公司已经获得临床批件，转让临床批件。